2 มกราคม ค.ศ. 1861 พระองค์ขึ้นครองราชสมบัติเป็น พระเจ้าวิลเฮ็ล์มที่ 1 แห่งปรัสเซีย ต่อมาในเดือนมิถุนายนปีเดียวกัน พระองค์ถูกลอบทำร้ายจากนักศึกษาชาวเมืองไลพ์ซิชโดยได้รับบาดเจ็บเล็กน้อย[1] พระองค์โปรดให้มีการตั้งพิธีราชาภิเษกที่นครเคอนิชส์แบร์ค เจริญรอยตามพระเจ้าฟรีดริชที่ 1 แห่งปรัสเซีย[2] โดยทรงเลือกวันที่ 18 ตุลาคม ซึ่งเป็นวันที่ระลึกยุทธการที่ไลพ์ซิช เป็นวันราชาภิเษกของพระองค์ พิธีครั้งนี้ถือเป็นพิธีราชาภิเษกปรัสเซียครั้งแรกนับตั้งแต่ปีค.ศ. 1701 และถือเป็นพิธีราชาพิเษกเพียงครั้งเดียวของกษัตริย์เชื้อสายเยอรมันในคริสต์ศตวรรษที่ 19[1]

หนึ่งในมรดกที่พระเชษฐาของพระองค์ทิ้งไว้ให้ คือปัญหาความขัดแย้งกับสภาที่เต็มไปด้วยนักการเมืองหัวเสรี พระองค์ดูจะวางองค์เป็นกลางทางกลางเมือง เห็นได้จากทรงแทรกแทรงฝ่ายการเมืองน้อยกว่าพระเชษฐามาก ในปี 1862 สภาได้คว่ำร่างกฎหมายเพิ่มงบประมาณทางทหารที่จำเป็นต้องใช้จ่ายแก่กองทัพปรัสเซียหลังปฏิรูปซึ่งมีกำลังพลกว่า 200,000 นาย การถูกสภาคว่ำร่างกฎหมายนี้ทำให้พระองค์ถึงกับคิดจะสละราชสมบัติ แต่มกุฎราชกุมารฟรีดริชยืนกรานคัดค้านอย่างหนักหน่วง และด้วยคำแนะนำจากรัฐมนตรีการสงครามอัลเบร็ชท์ ฟ็อน โรน พระองค์จึงแต่งตั้งอ็อทโท ฟ็อน บิสมาร์ค เป็นมุขมนตรีปรัสเซียเพื่อผลักดันข้อราชการของพระองค์[1] ซึ่งตามธรรมนูญแห่งปรัสเซียแล้ว มุขมนตรีมีหน้าที่รับผิดชอบต่อกษัตริย์โดยตรง ไม่ใช่ต่อสภา บิสมาร์คเป็นขุนนางหัวอนุรักษ์นิยมที่มีความจงรักภักดี เขารับใช้องค์กษัตริย์เสมือนบ่าวรับใช้เจ้านาย อย่างไรก็ตาม บิสมาร์คกลับกลายเป็นดั่ง "รัฐบาลหนึ่งบุรุษ" และเป็นบุคคลที่มีอิทธิพลต่อองค์กษัตริย์มาก เมื่อใดที่ขัดแย้งกับองค์กษัตริย์ บิสมาร์คมักจะขู่องค์กษัตริย์ว่าจะลาออกอยู่ร่ำไป และนั่นก็ทำให้พระองค์ต้องยอมบิสมาร์คเสมอมา[4]

ระหว่างที่ทรงราชย์ พระเจ้าวิลเฮ็ล์มที่ 1 ทรงเป็นผู้บัญชาการสูงสุดแห่งกองทัพปรัสเซียในสงครามชเลสวิชครั้งที่สองกับประเทศเดนมาร์กในปีค.ศ. 1864 และสงครามออสเตรีย-ปรัสเซียในปีค.ศ. 1866 ในช่วงปลายสงครามครั้งหลังนี้ พระองค์ถึงกับคิดจะยกทัพไปกรุงเวียนนาแล้วผนวกออสเตรียให้รู้แล้วรู้รอด แต่ความคิดดังกล่าวถูกคัดค้านโดยบิสมาร์คและมกุฎราชกุมารฟรีดริช[1] บิสมาร์คต้องการจบสงครามโดยเร็ว และยังต้องการรักษาไมตรีกับออสเตรียไว้เผื่อจะได้เป็นพันธมิตรกันในอนาคต บิสมาร์คขู่ว่าจะลาออกถ้าทรงยืนกรานจะยกทัพไปตีเวียนนา พระองค์จึงต้องยอมบิสมาร์ค

ค.ศ. 1867 ปรัสเซียได้ตั้งสหภาพระหว่างบรรดาแคว้นเยอรมันเหนือกับเยอรมันตอนกลางที่ชื่อว่าสมาพันธรัฐเยอรมันเหนือขึ้นมา โดยมีพระเจ้าวิลเฮ็ล์มที่ 1 ทรงเป็นองค์ประธานสมาพันธ์ (Bundespräsidium) เปรียบได้กับตำแหน่งประมุขแห่งรัฐโดยพฤตินัย รัฐธรรมนูญแห่งสมาพันธ์ยังกำหนดให้ทรงเป็น "จอมทัพสมาพันธ์" (Bundesfeldherr) ผู้มีอำนาจบัญชากองทัพสมาพันธ์ทั้งหมด ในปี 1870 ทรงเป็นแม่ทัพกองทัพผสมเยอรมันในยุทธการที่เซด็องในสงครามฝรั่งเศส-ปรัสเซีย